Эволюция астмы — эволюция ответа на адреналин

Прогрессирование бронхиальной астмы, как уже говорилось выше, тесно связано с прогрессированием бронхиальной обструкции, когда болезнь проходит путь от обратимых нарушений до необратимых [35], при которых малоэффективно большинство противоастматических средств. А движущей силой ее эволюции является хронический рецидивирующий воспалительный процесс в бронхиальном дереве. Запустившись однажды, он протекает в дальнейшем по общебиологическим законам, причем его основной — эозинофильный — характер в тяжелых случаях не исключает и нейтрофильного ответа.
Независимо от типа клеточного ответа, воспалительная реакция, как известно, приводит к отеку слизистой оболочки бронхов. Поэтому есть только одна возможность определить выраженность воспаления — оценить количественно степень этого отека. Как это сделать? Совершенно понятно, что если степень спазма гладкой мускулатуры дыхательных путей пропорциональна бронхиальному ответу на бета-2-адреномиметики, снимающие его, то степень воспалительного отека будет зависеть от ответа на препараты с альфа-стимулирующим — противоотечным действием.
Чтобы оценить степень воспалительного отека, достаточно использовать вполне определенную последовательность фармакологического тестирования: связав все бета-два-рецепторы бронхиальной мускулатуры соответствующим селективным симпатомиметиком (альбутеролом, фенотеролом и пр.), затем оценить ответ на альфа-стимуляцию. Из препаратов, обладающих альфа-стимулирующим — противоотечным — действием, по крайней мере, по трем причинам предпочтительнее всего выбрать адреналин. Во-первых, адреналин является естественным регулятором функций организма человека. Во-вторых, концентрация адреналина в крови у тяжелых астматиков превышает физиологическую норму в 5-8 раз. Но это, тем не менее, не приводит к мгновенным фатальным последствиям. И, в-третьих, в этой связи можно получить ответ на вопрос: каков будет результат взаимодействия селективных бета-2-агонистов и биологически «натурального» адреналина в дыхательных путях астматика. Этот вопрос является более чем интересным: имевшие место эпидемии и отдельные случаи внезапных смертей в 1960-1980-х гг. связываются в докладе GINA 2002 с использованием селективных и неселективных симпатомиметиков: «Ретроспективные исследования, проведенные в Новой Зеландии и Канаде, показали, что высокие дозы фенотерола, ингаляционного бета-2-агониста короткого действия, могут быть связаны с возрастанием случаев смерти от БА и, возможно, ответственны за увеличение смертности в Новой Зеландии в 1970-х и 1980-х годах». При этом «связь случаев смерти от БА с другими бета-2-агонистами не подтверждается достаточными доказательствами» (с. 27).
В этой связи проанализируем общеизвестные факты, представив их в логической последовательности:
1. С начала XX века, практически сразу после открытия, выделения и синтеза адреналина, началось его широкое применение для лечения астмы. Он оказался самым эффективным и безопасным из существующих в то время средств: описаны случаи, когда больным для снятия приступов астмы делалось несколько десятков инъекций адреналина в сутки. В то же время на фоне широкого использования адреналина не наблюдалось повышения смертности от астмы, хотя его применение в виде инъекций вызывало ряд побочных эффектов.
Хорошо известно, что адреналин при инъекционном введении, помимо бронхорасширяющего и противоотечного действия, вызывает выраженное сердцебиение и повышение артериального давления. Стремление специалистов устранить побочные эффекты адреналина и определило тактику дальнейших фармакологических исследований: создание препаратов с избирательным бронхорасширяющим действием.
2. В 30-40-х гг. нашего столетия появились первые синтетические бронхорасширяющие вещества: изопропилнорадреналин и орципреналин. И именно с конца 30-40-х гг. стали описываться смертельные исходы или ухудшения состояния астматиков после введения им адреналина на фоне предшествующих ингаляций его синтетических аналогов.
3. А уже в 50-60-х гг. на фоне широкого применения синтетических бронхорасширяющих препаратов стали регистрироваться эпидемии внезапных смертей от астмы. Как уже говорилось, исследователи увидели причину несчастных случаев в несовершенстве бронхорасширяющих препаратов. Однако синтез высокоселективных противоастматических средств (из наиболее известных можно назвать альбутерол и фенотерол) не решил проблемы внезапной смерти от астмы.
4. В то же время сформировалась концепция о функциональной недостаточности симпатоадреналовой системы больных астмой, что стимулировало ее активное изучение. Однако при этом оказалось, что содержание эндогенных катехоламинов (адреналина и норадреналина) в крови тяжелых больных превышает физиологическую норму в 5-10 раз, а тяжесть состояния пациентов прямо коррелирует с их концентрацией [36]. Гипотеза о недостаточности адреналина была опровергнута, но никто не предположил при этом, что причиной тяжелого состояния или внезапной смерти может быть повышенная концентрация собственных катехоламинов. Этого не произошло, по-видимому, по той причине, что только 15-20 лет спустя был выявлен следующий научный факт.
5. Случаи внезапной смерти от астмы отмечаются среди лиц эмоционально неустойчивых, то есть потенциально реагирующих на стрессовые ситуации большим выбросом эндогенных катехоламинов [37].
Объяснить эти факты можно только следующим образом: ВНЕЗАПНАЯ СМЕРТЬ ОТ АСТМЫ ВЫЗЫВАЕТСЯ НЕ ПРИМЕНЕНИЕМ ОТДЕЛЬНО ВЗЯТЫХ БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ СРЕДСТВ, А ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ С АДРЕНАЛИНОМ В ОРГАНИЗМЕ БОЛЬНОГО. Это обусловлено тем, что больному систематически вводятся синтетические аналоги адреналина (и норадреналина), избыток которых постоянно циркулирует у него в крови. Поэтому рано или поздно между искусственными и естественными адреноподобными веществами должен неминуемо возникнуть конфликт. Этот конфликт и проявляется феноменом внезапной смерти. Чтобы доказать это, нами еще в 1992 г. было проведено исследование с использованием при фармакологическом тестировании фенотерола (беротека) и адреналина. Результаты его можно проиллюстрировать диаграммой на рис. 7.

Рис. 7. Реакция бронхиального дерева на фенотерол (беротек) и адреналин:
исх ФВД% — исходные показатели (МОС25-75); % бер и % адр — изменение
показателя в % после ингаляции фенотерола и адреналина соответственно

На рисунке можно увидеть, что в первом случае отсутствует сколь-либо значимый положительный ответ как на фенотерол, так и на адреналин; во втором — ответ на фенотерол положительный, а на адреналин отсутствует; в третьем — выявляется положительный ответ на оба препарата, а в четвертом — на фоне положительного ответа на фенотерол — ответ на адреналин становится отрицательным, а у больного при этом развивается затруднение дыхания. Кроме того, было выявлено, что средняя величина длительности заболевания была мини-мальной (8-10 лет) в первой группе обследуемых и максимальной (12-15 лет) в последней [33]. Полученные данные не согласуются с утверждениями, представленными в докладе GINA 2002 о «виновности» фенотерола в эпидемиях внезапной смерти, поскольку, по нашим предположениям, взаимодействие любого другого бета-2-агониста с адреналином должно вызывать аналогичную реакцию. Поэтому нами было проведено новое исследование с двумя селективными бета-2-стимуляторами: альбутеролом (вентолином) и фенотеролом (беротеком).

Взаимодействие бета-2-агонистов и адреналина

Были обследованы 850 больных с тяжелой астмой, проявляющейся ежедневными симптомами, и проанализированы истории их болезни. Возраст обследуемых составлял от 16 до 45 лет. Среди них было 590 женщин и 260 мужчин. 350 человек имели положительные тесты на аллергию, 37 — непереносимость аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПП). 748 человек получали различные ингаляционные стероиды в дозах от 800 до 1500 мкг (эквивалентных бекламетазону) и 102 — пероральные стероиды в дозе, эквивалентной 5-15 мг преднизолона.
Программа обследования включала компьютерную спирометрию и фармакологическое тестирование с использованием альбутерола, фенотерола и адреналина. Спирометрическое обследование проводилось натощак, а за 8 часов до обследования отменялись симпатомиметики. Результаты выражались в % к должным величинам [38]. Изменения показателей ФВД в процессе фармакологического тестирования («+» — возраста-ние или «-» — убывание) считались значимыми, если они превышали 10% от должных значений, поскольку расчет по отношению к должным значениям более объективно отражает степень обратимости бронхиальной обструкции [39].
Тестирование проводилось по следующей схеме:
1) исходное спирометрическое исследование;
2) ингаляция одного из бета-2-агонистов (400 мкг альбутерола или фенотерола);
3) повторное спирометрическое исследование через 20 мин;
4) ингаляция 1 мл 0,1% раствора адреналина гидрохлорида с помощью небулайзера генерирующего частицы размером не более 5 мкм;
5) повторное спирометрическое исследование через 10 мин.
Изначально распределение пациентов на группы не зависело от выбора бета-2-агониста для обследования. Полученные результаты анализировались слепым методом двумя не контактирующими между собой лицами. Статистический анализ проводился с использованием парного и непарного тестов Стьюдента [29], поскольку распределение в группах было нормальным.
Исходно все обследуемые были распределены на группы в зависимости от ответа на адреналин без учета типа бета-2-агониста (табл. 8). Результаты этого исследования оказались сходными с полученными ранее данными [33].

Таблица 8. Результаты обследования в группах в зависимости от ответа на адреналин
после предварительной ингаляции бета-2-агониста (X±m)

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ую сек; ReОФВ1 бета-2 — ответ на бета-2-агонист; ReОФВ1адр — ответ на адреналин; ** — достоверность различия по тесту Стьюдента (p<0,01): группы 2), 3) и 4) по сравнению с группой 1); нд — нет достоверного различия.

Итак, в двух обследуемых группах (3-й и 4-ой) ответ на ингаляцию адреналина после бета-2-адреномиметика в одних случаях был положительным, а в других отрицательным — у больных развивалась стимулированная адреналином бронхоконстрикция. Из данных табл. 8 видно, что распределение по ответу на адреналин после предварительной ингаляции бета-2-агониста выделяет субъектов с положительным, отрицательным результатом, а также с отсутствием ответа на него. При этом ответ на бета-2-адреномиметик может быть положительным (группы 2, 3 и 4), а может и совсем отсутствовать (группа 1). В первом случае — положительного ответа на адреналин — больные ощущали более свободное дыхание, а во втором — его затруднение. При этом у ряда пациентов это сопровождалось кашлем. А при аускультации у них выслушивались высокотональные хрипы. Полученные результаты еще раз подтвердили, что астматики различаются не только по величине показателей функции внешнего дыхания и ответу на бета-2-адреномиметики, но и по последующему ответу на ингалируемый им адреналин, который может быть абсолютно противоположным — положительным или отрицательным.
В этой связи было интересно сравнить величину и частоту стимулированной адреналином бронхоконстрикции в зависимости от типа предварительно ингалируемого бета-2-агониста (табл. 9).

Таблица 9. Величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции
после ингаляции альбутерола и фенотерола (X±m)

Какие же выводы можно сделать из полученных данных? Во-первых, полученные результаты (табл. 8 и 9) свидетельствуют о том, что бронхиальная обструкция при астме проявляется не столько снижением показателей ФВД и изменением ответа на фармакологические агенты, сколько появлением выраженной бронходилатации или бронхоконстрикции на ингалируемый после бета-2-агонистов адреналин. И во-вторых, можно видеть, что бронхоконстриктивное действие адреналина после предварительной ингаляции бета-2-агониста не зависит от типа последнего. В среднем величина бронхоконстрикции на адреналин одинакова в обоих случаях. Можно уверенно утверждать, что ни фенотерол, ни альбутерол сами по себе, а их взаимодействие с эндогенным адреналином астматиков и является причиной эпидемий внезапных смертей. Возможно, чтобы это окончательно доказать, требуются более масштабные исследования со всеми существующими бета-2-агонистами (в том числе и с препаратами длительного действия), но это не являлось нашей задачей.

Рис. 8. Механизм развития альфа-стимулированной бронхоконстрикции:
а — закупорка мелкого бронха на фоне выраженного отека слизистой;
б — снятие отека ингаляцией альфа-стимулятора; в — продвижение слизистой
пробки к месту дихотомического деления вышележащего бронха;
г — рефлекторный спазм и закупорка вышележащих ветвей с расширением
зоны гиповентиляции

Что касается механизма возникновения бронхоконстрикции после ингаляции адреналина, то несомненно он связан с альфа-стимулирующим действием последнего, поскольку все бета-2-рецепторы связываются предварительным введением высокой дозы (400 мкг) бета-2-адреномиметика. А принимая во внимание ключевую роль воспаления при астме, можно сделать вывод о связи бронхоконстриктивного эффекта с воспалительным отеком слизистой оболочки бронхиального дерева. Ранее нами было установлено, что снятие адреналином отека слизистой может привести в движение мелкие слизистые пробки, обтурирующие просвет дыхательных путей, которые перекрывают просвет периферических бронхов в месте их дихотомического деления, вызывая выраженную бронхоконстрикцию вместо ожидаемого бронходилатирующего эффекта. Этот механизм представлен на рис. 8 из нашей книги «Эволюция астмы…» [33]. Что же касается случаев отсутствия ответа как на бета-2-агонисты, так и на адреналин, то, как уже говорилось выше, они связаны с накоплением в просвете дыхательных путей астматиков большого количества слизи. Именно нарастающая закупорка бронхиального дерева образующимся секретом приводит к снижению обратимости обструктивного синдрома при астме [32, 33].
Таким образом, прогрессирование воспаления при астме — это нарастающее снижение показателей ФВД и обратимости бронхиальной обструкции бронхорасширяющими средствами, в частности, бета-2-агонистами. При неблагоприятном течении болезни поступление этих препаратов в организм астматика приводит к конфликту с собственным адреналином (уровень которого значительно повышен), что приводит к альфа-стимулированной бронхоконстрикции и внезапной смерти больного. Основной же причиной необратимой обструкции, приводящей к фатальным приступам удушья, является механическая закупорка воздухопроводящих ветвей слизью. И это подтверждается многочисленными патологоанатомическими данными, описанными в медицинской литературе. Приведем пример: «На аутопсии макроскопически легкие характеризуются перерастяжением и неспособностью спадаться до первоначальных размеров (за счет эмфиземы. — авт.),… на поверхности разреза видны множественные сероватые пробки (слизи. — авт.), находящиеся в крупных и мелких бронхах…». И далее: «На аутопсии умерших в астматическом статусе в бронхах обнаруживают большое количество слизистых пробок. Недавно такие пробки нашли в периферических бронхах детей, болеющих бронхиальной астмой, находящихся в стадии ремиссии болезни (то есть в межприступном периоде. — авт.), при взятии биопсийного материала на открытом легком. Пробки чаще встречались в бронхах диаметром более 1 мм, но были и в более мелких» [34].
Обращает на себя внимание тот факт, что нарушение слизеобразования с закупоркой мелких бронхиальных ветвей сохраняется у больных с астмой даже в благополучный — межприступный — период ремиссии. Это свидетельствует о том, что, будучи запущенной вполне конкретной причиной воспалительный процесс в бронхиальном дереве продолжает прогрессировать даже в ремиссии болезни, приводя в конечном итоге к необратимой обструкции [35], при которой малоэффективно большинство противоастматических средств. А изначальная причина болезни — инфицирование дрожжеподобными грибами — в силу вполне определенных иммунологических механизмов (о которых говорилось выше) приводит только к переключению с Th1- на Th2-хелперный ответ и последующей активации эозинофильного воспаления в бронхиальном дереве.
В дальнейшем процесс прогрессирования воспаления в дыхательных путях, сопровождаясь присоединением вторичной микробной и вирусной инфекции, на фоне эпидемий респираторных заболеваний, подчиняется лишь закономерным общебиологическим законам и уже не зависит от вызвавшей его причины. Что касается атопии и аллергических реакций, связанных с ней, то они являются не более чем фактором, усугубляющим течение болезни, «подпитывая» в какой-то мере воспалительный процесс.

Астма: волнообразное течение от дебюта до финала

Проведенные ранее исследования эволюции бронхиальной обструкции при астме [33], (рис. 9) демонстрируют, что, по мере увеличения длительности заболевания, на фоне снижения показателей ФВД последовательно появляются положительные и отрицательные «волны» ответа на адреналин, причем нередко бронхоконстрикторный эффект адреналина превышает бронходилатирующий.
А данные по длительности заболевания из этих же исследований выявляют тот факт, что эволюция бронхиальной обструкции проявляется в дебюте «волной» альфа-стимулированной бронходилатации, а в финале — альфа-стимулированной бронхоконстрикции.

Рис. 9. Эволюция бронхиальной обструкции у больных астмой

Результатом первой «волны» воспаления является формирование различных вариантов обструкции дыхательных путей: в одном случае с преобладанием спазма бронхов, а в другом — их обтурации слизистыми пробками. Начало новой — второй — «волны» воспаления и дальнейшее прогрессирование бронхиальной обструкции приводит к появлению выраженной альфа-стимулированной бронхоконстрикции и неконтролируемой ситуации. Если предположить, что эволюция астмы происходит закономерно (см. рис. 9 — пунктирная линия), то дальнейшее прогрессирование обструкции дыхательных путей может развиваться по двум вариантам: усиление бронхоспазма или усугубление нарушений экспекторации до крайне тяжелой степени.
Во первом случае терапия стероидами и бронхолитиками эффективна, а во втором — нет. И результатом второго варианта может быть трагический исход заболевания. Подтверждением этому и являются данные патологоанатомических исследований о множественной обтурации бронхов слизистыми пробками у умерших от астмы лиц [34]. И никакое воздействие на первопричину болезни — грибковую инфекцию или на сопутствующую атопию не решит проблемы.
Рассуждения о закономерной — «волнообразной» — эволюции астмы означают, что каждый конкретный этап в развитии бронхиальной обструкции определяется увеличением ЧАСТОТЫ тех реакций на бета-2 и альфа-стимуляцию, которые для него характерны. Ну а тот факт, что прогрессирование нарушений проходимости дыхательных путей при астме связано в первую очередь с изменением ответа на адреналин, имеет важное биологическое значение.
Именно эндогенные катехоламины (адреналин или норадреналин), являясь ЕСТЕСТВЕННЫМИ АДРЕНЕРГИЧЕСКИМИ РЕГУЛЯТОРАМИ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ, в начальный период заболевания оказывают бронхорасширяющее и противоотечное действие. Именно эндогенные катехоламины, циркулируя в крови, оказывают постоянное воздействие на патофизиологические механизмы астмы. И от того, насколько высока и постоянна их продукция, во многом зависит дальнейшее течение и прогноз заболевания.
Что касается экзогенно поступающих в организм селективных симпатомиметиков, в частности, беротека, вентолина и пр., то именно их высокая селективность и эпизодический характер применения не позволяют воздействовать на все патофизиологические механизмы астмы и тем самым препятствовать прогрессированию бронхиальной обструкции.

Принципиальный подход к лечению астмы — патогенетический

Итак, будучи запущенной воспалительным процессом в результате инфицирования грибковыми микроорганизмами, астма начинает прогрессировать по общебиологическим законам. И несмотря на то, что эозинофильный характер воспаления зависит от перехода с Th1- на Th2-хелперный путь реагирования, рецидивы и обострения болезни бывают нередко связаны с классическим — нейтрофильным воспалением, определенным врожденными механизмами иммунитета. Поэтому воздействие на изначальную причину — грибковую инфекцию — в таком случае не способно остановить персистирование воспаления и прогрессирование астмы, поскольку к болезни, как правило, присоединяется вторичная инфекция, вызванная условно патогенной микрофлорой, усугубляющая этот процесс. Но самое главное заключается в том, что финал болезни — фатальный приступ удушья — связан вовсе не с действием причинного фактора, а с тотальной закупоркой периферических воздухопроводящих ветвей. Еще раз обратимся к данным из медицинской литературы. «Результаты патологоанатомического исследования. Наиболее характерный признак бронхиальной астмы — слизистые пробки. При разрезе и последующем сдавливании легкого они «подобно червякам» выходят на поверхность. Серые, блестящие слизистые пробки перекрывают продольный просвет мелких, средних и крупных бронхов… При микроскопическом исследовании отмечают большую распространенность слизистых пробок, доходящих иногда до легочной паренхимы» (то есть практически до альвеол! — авт.) [40].
И еще раз напомним ранее приведенные данные зарубежных исследователей: «На аутопсии макроскопически легкие характеризуются перерастяжением и неспособностью спадаться до первоначальных размеров (за счет эмфиземы. — авт.),… на поверхности разреза видны множественные сероватые пробки (слизи. — авт.), находящиеся в крупных и мелких бронхах…». И далее: «На аутопсии умерших в астматическом статусе в бронхах обнаруживают большое количество слизистых пробок. Недавно такие пробки нашли в периферических бронхах детей, болеющих бронхиальной астмой, находящихся в стадии ремиссии болезни (то есть в межприступном периоде. — авт.), при взятии биопсийного материала на открытом легком. Пробки чаще встречались в бронхах диаметром более 1 мм, но были и в более мелких» [34].
Подобные данные можно встретить практически в любом руководстве по астме, если в нем есть соответствующий этой теме раздел. Но тем не менее, следует привести еще одно описание отечественных исследователей: «Наиболее полные морфологические данные о состоянии бронхов и легочной ткани были получены при аутопсиях больных, умерших на высоте астматического приступа. …Практически все генерации бронхов, вплоть до респираторных бронхиол, заполнены густыми серовато-желтыми слепками мокроты (бронхиального секрета), которые выдавливаются в виде тонких «червячков»… При гистологическом исследовании в просветах РЕЗКО РАСШИРЕННЫХ БРОНХОВ И БРОНХИОЛ (выделено мною. — авт.) обнаруживают слизистые пробки…» [41]. Последнее описание замечательно тем, что при более тщательном — гистологическом — исследовании описывается картина резко расширенных бронхов и бронхиол, просвет которых заполнен пробками из слизи. Это свидетельство того, что смерть при астме обусловлена не генерализованным спазмом бронхиальной мускулатуры (вряд ли можно себе представить, что астматику в тяжелом приступе не проводилось массивное лечение препаратами, снимающими бронхоспазм), а тотальной закупоркой всех воздухопроводящих ветвей — от бронхов до респираторных бронхиол. Вот почему у астматиков «со стажем» становится малоэффективной ингаляционная кортикостероидная терапия, и им вынужденно назначаются системные стероиды.
Поэтому принципиальный путь лечения должен быть направлен на главный патофизиологический синдром, а именно — на бронхиальную обструкцию. При этом, в первую очередь, основные усилия следует направлять именно на предотвращение механической обтурации мелких бронхов и бронхиол слизью. Это совсем не означает, что не нужно воздействовать на бактериальную и грибковую инфекцию в дыхательных путях, сопутствующие аллергические реакции на фоне атопии с высокой концентрацией IgE, поскольку все они, «подпитывая» воспалительный процесс в бронхиальном дереве, способствуют прогрессированию астмы и ее основного — обструктивного — синдрома. Нашей задачей не являлось описание подходов к коррекции нарушений бронхиальной обструкции, вообще, и слизеобразования в дыхательных путях, в частности. Эти вопросы освещены нами ранее и соответствующие публикации приведены в списке литературы. Но следует подчеркнуть следующее: СУЩЕСТВУЮЩИЕ ПОПЫТКИ РЕШИТЬ ПРОБЛЕМУ ТОЛЬКО ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ И БРОНХОРАСШИРЯЮЩИМИ СРЕДСТВАМИ (КАКИМИ БЫ ЭФФЕКТИВНЫМИ И БЕЗОПАСНЫМИ ОНИ НЕ БЫЛИ) — ЭТО ПУТЬ В ТУПИК!
А любой тупик в медицине — это миллионы потерянных жизней. На этом мы и поставим точку.